Стволовые клетки: определен ключевой механизм превращения стволовых клеток

Новости науки, космоса и передовых технологий, которые граничат с фантастикой

Стволовые клетки: определен ключевой механизм превращения стволовых клеток

Стволовые клетки

Давно известно, что стволовые клетки могут превращаться в другие клетки, заменяя собой мертвые и поврежденные. Но как они решают, каким типом клеток нужно стать в той или иной ситуации? Используя органоиды клеток кишечника, группа Бон-Кён Ку из IMBA и Института фундаментальных наук идентифицировала новый ген Daam1, который играет важную роль, запуская развитие секреторных клеток в кишечнике.

Это открытие, опубликованное 24 ноября в журнале Science Advances, открывает новые перспективы в исследованиях рака. Наши тела в некотором смысле похожи на автомобили: чтобы они продолжали функционировать, их необходимо регулярно проверять и ремонтировать.

В случае с нашим телом любые поврежденные или мертвые клетки необходимо заменить на новые, чтобы органы продолжали работать. Эта замена происходит благодаря взрослым, встроенным в ткани, стволовым клеткам.

В отличие от эмбриональных стволовых клеток, которые могут превращаться в любой тип клеток, взрослые стволовые клетки образуют только те типы клеток, к тканям, которых они принадлежат. Но как они узнают, какой тип клеток нужно создать?

Габриэль Колоцца, научный сотрудник лаборатории Бон-Кён Ку в IMBA, ныне директор Центра геномной инженерии Института фундаментальных наук в Южной Корее, решил изучить этот вопрос с использованием кишечных стволовых клеток.

Кишечник — постоянная стройка

«В нашем кишечнике клетки подвергаются экстремальным условиям», — объясняет Колоцца. Механический износ, а также пищеварительные ферменты и различные значения pH влияют на состояние клеток кишечника. В свою очередь, стволовые клетки слизистой оболочки кишечника изменяются, образуя новые клетки.

«Поврежденные клетки должны быть заменены, но существует тонкий баланс между обновлением стволовых клеток и превращением их в клетки ткани. Но неконтролируемое размножение стволовых клеток может привести к образованию опухоли. С другой стороны, если слишком много стволовых клеток превращается в клетки ткани, то ткань будет истощена и в конечном итоге неспособна к самообновлению».

Этот баланс тонко настраивается специальными сигнальными механизмами обратной связи, которые позволяют клеткам взаимодействовать друг с другом. Один из таких механизмов называется Wnt. Wnt известен своей ролью в эмбриональном развитии, и, если его не остановить, сверхактивный механизм Wnt может привести к чрезмерному делению клеток и образованию опухолей.

Ген

Молекулярный партнер идентифицирован

Хорошо известным оппонентом механизма Wnt, который его контролирует, является Rnf43. До этого исследования было известно, что Rnf43 нацеливается на рецептор Wnt Frizzled и маркирует его для ослабления.

«Мы хотели узнать, как работает Rnf43, а также что, в свою очередь, контролирует Rnf43 и помогает ему регулировать работу Wnt». Из более ранних исследований ученые знали, что Rnf43 сам по себе недостаточен для разрушения рецептора Wnt Frizzled, который находится в плазматической мембране.

«В нашем проекте мы использовали биохимические анализы, чтобы определить, какие белки взаимодействуют с Rnf43». Ключевым партнером Rnf43 оказался белок Daam1.

Чтобы понять, как Daam1 регулирует Rnf43 и влияет на ткани, в которых он действует, Колоцца обратился к органоидам кишечника.

«Мы обнаружили, что Daam1 необходим для того, чтобы Rnf43 был активным, то есть для того, чтобы Rnf43 вообще мог регулировать передачу сигналов Wnt. Дальнейшая работа в клетках показала, что Rnf43 нуждается в Daam1 для перемещения рецептора Wnt Frizzled в везикулы, называемые эндосомами. Из эндосом Frizzled перемещается в лизосомы, где он разлагается, подавляя передачу сигналов Wnt», — добавляет Колоцца.

Кишечные органоиды представляют собой трехмерные клеточные культуры, выращенные из стволовых клеток кишечника взрослого человека, что позволяет исследователям имитировать слизистую оболочку кишечника.

Для Колоццы органоиды дали возможность понять, как Rnf43 и Daam1 влияют на хрупкий баланс обновления и превращения стволовых клеток в кишечнике.

«Мы обнаружили, что, когда мы выключаем Rnf43 или Daam1, органоиды превращаются в опухолеподобные структуры. Эти опухолеподобные органоиды продолжают расти, даже если мы убираем причины роста, от которых они обычно зависят».

Превращение в клетки Панета

Когда Колоцца исследовал этот результат на тканях мышей, исследователей ждал сюрприз.

«Когда Rnf43 отсутствовал, в кишечнике, как и ожидалось, росли опухоли. Но когда Daam1 отсутствовал, опухоли не росли. Мы были озадачены этой поразительной разницей: как может потеря фактора в одном и том же механизме, которые ведут себя одинаково в органоидах, привести к таким разным результатам?»

Присмотревшись к кишечнику, Колоцца увидел, что в кишечнике, лишенном Rnf43, полно особого типа секреторных клеток — клеток Панета. С другой стороны, кишечник, в котором отсутствует Daam1, не содержит дополнительных клеток Панета. Клетки Панета деактивируют факторы роста, такие как Wnt, которые стимулируют деление клеток.

«Daam1 необходим для эффективного образования клеток Панета. Когда Daam1 активен, стволовые клетки превращаются в клетки Панета. Когда Daam1 неактивен, стволовые клетки превращаются в клетки другого типа».

Опухоли меняют свою нишу для роста

Эта связь между молекулярными результатами и клетками Панета объясняет загадочную разницу между кишечником и органоидами.

«В органоидной культуре ученые обеспечиваем факторы роста, поэтому отключение Rnf43 и Daam1 приводит к образованию опухолеподобных органоидов. Но в кишечнике нет маленького ученого, который контролирует эти гены. Вместо этого клетки Панета обеспечивают факторы роста опухоли и создают правильные условия для выживания и деления стволовых клеток».

«Когда клеток Панета не хватает — например, когда Daam1 не активен, чтобы заставить стволовые клетки превращаться в клетки Панета, — стволовые клетки не будут активно делиться. Но когда клеток Панета слишком много — например, в кишечнике, где отсутствует Rnf43, — избыточные причины роста клеток могут способствуют образованию опухолей».

Исследование Колоццы и его коллег является первым доказательством того, что Daam1, важен для определения клеток Панета и непосредственно участвует в развитии этой важной секреторной клетки. Результаты также проливают свет на важность ниши стволовых клеток.

«Мы показываем, что опухолевые клетки изменяют свое микроокружение и влияют на поддерживающую среду, чтобы они могли лучше расти».

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *